AMILOIDOSI
UNA MALATTIA ANCORA POCO CONOSCIUTA
COS'È L'AMILOIDOSI
Le amiloidosi sono un gruppo di malattie, considerate rare ma in realtà sottostimate, causate da proteine anomale che si depositano progressivamente negli organi vitali danneggiandoli gravemente.
Queste proteine, tra loro diverse per struttura e funzione a seconda del tipo di amiloidosi insorta, presentano in particolari condizioni una caratteristica comune: un anomalo ripiegamento a livello molecolare, che causa un’aggregazione ed il successivo deposito nei tessuti di materiale fibrillare insolubile, denominato amiloide, il quale danneggia gli organi e i tessuti colpiti e sostituisce progressivamente il tessuto normale.
La malattia è caratterizzata dall’accumulo giorno dopo giorno, settimana dopo settimana, di queste proteine abnormi negli organi: tali depositi innescano una condizione patologica che ha un drammatico impatto medico e sociale, essendo tra l’altro di difficile riconoscimento clinico a causa dell’ambiguità dei sintomi. In questi casi spesso il medico vede infatti messe in discussione le proprie capacità diagnostiche, dal momento che le condizioni del paziente ed i sintomi possono far pensare ad una pluralità di patologie diverse. Solo un approccio coordinato ed una visione d’insieme dello stato del paziente possono far sorgere il sospetto diagnostico: ma è difficile che ciò avvenga in assenza di adeguata diffusione delle conoscenze sulla malattia.
FORME DI AMILOIDOSI
Sono note circa 30 proteine diverse che possono ripiegarsi in maniera anomala (per cause differenti, non tutte conosciute) e formare fibrille amiloidi: questo è il motivo per cui esistono molti tipi di amiloidosi.
I depositi di amiloide possono essere sistemici (e colpire in modo diffuso tutto l’organismo) o – più di rado – localizzati (circoscritti ad un solo organo o tessuto).
Le forme più comuni di AMILOIDOSI SISTEMICA sono:
- l'amiloidosi primaria o AL, costituita da frammenti di immunoglobuline monoclonali.
Essa si verifica quando un'anomalia nelle cellule plasmatiche del midollo osseo causa un'eccessiva produzione di determinate proteine anticorpali, chiamate catene leggere (che hanno funzione di assemblaggio delle immunoglobuline). Per questo motivo è detta anche amiloidosi da catene leggere (AL).
Nel caso dell'amiloidosi AL sono prodotte, per errore, un gran numero di catene leggere che si aggregano in fibrille amiloidi: il corpo non è in grado di eliminare tali fibrille e gradualmente esse si depositano in cuore, reni, fegato, milza, sistema nervoso periferico, pelle, intestino e vasi sanguigni.
Alcuni casi di amiloidosi da catene leggere (AL) sono legati a un tipo di tumore del midollo osseo chiamato mieloma multiplo (ma solo il 10-20% dei soggetti con mieloma multiplo sviluppa amiloidosi primaria).
L'amiloidosi AL non è ereditaria e dunque non è trasmissibile ai figli;
- l'amiloidosi secondaria o AA, complica numerose malattie infettive (ad es. tubercolosi) o malattie infiammatorie croniche (come artrite reumatoide, morbo di Crohn e febbre mediterranea familiare), nonché determinati tipi di tumore. La proteina che caratterizza questo tipo di amiloidosi è la SAA (Serum Amyloid A), che viene prodotta durante le fasi acute di tali patologie.
L’amiloidosi secondaria interessa tipicamente fegato, milza, reni e linfonodi (più raramente il cuore e il tessuto nervoso);
- le amiloidosi familiari o ereditarie, prodotte da mutazioni genetiche di varie proteine che - così alterate – si ripiegano in modo anomalo a livello molecolare e producono l’accumulo di amiloide.
Come dice lo stesso nome, sono forme trasmissibili ai figli.
La proteina che più frequentemente è causa di amiloidosi familiare è la transtiretina mutata (TTRm), prodotta dal fegato. Esistono oltre 100 mutazioni note di transtiretina che possono far diventare instabile la proteina e farla ripiegare scorrettamente (tra queste, la mutazione più comune di TTR è chiamata Val-30-Met).
Oltre alla transtiretina, altri tipi di proteine sono soggette a mutazioni genetiche che portano ad amiloidosi familiare, anche se sono forme decisamente più rare: amiloidosi da catena alfa del fibrinogeno A (AFib); amiloidosi da apolipoproteina A-I(AApoAI); amiloidosi da lisozima (ALys);
amiloidosi da gelsolina (AGel).
Solitamente le amiloidosi familiari colpiscono i reni, il fegato, l’apparato gastrointestinale, il sistema nervoso periferico e/o il cuore. In alcuni casi possono svilupparsi depositi di amiloide nel corpo vitreo dell’occhio. Inoltre, per alcuni tipi di amiloidosi familiare, la sindrome del tunnel carpale può precedere nel tempo altre manifestazioni della malattia neurologica.
Se è il sistema nervoso ad essere principalmente colpito, la malattia è chiamata polineuropatia amiloide familiare; se è principalmente colpito il cuore, si parla di cardiopatia amiloide familiare; in genere i sintomi si manifestano in età medio-avanzata.
- l’amiloidosi da transtiretina cd. wild type (ATTRwt), detta anche amiloidosi senile sistemica, causata dalla proteina transtiretina non mutata, dove la proteina transtiretina normale (TTRwt, “wild type”), nel corso dell’invecchiamento, assume una conformazione anomala (ripiegamento molecolare anomalo) per cause non note ed esprime un’elevata propensione ad aggregare. Di solito colpisce il cuore ed è una malattia ad insorgenza tardiva più comune negli uomini che non nelle donne. Anche altre proteine non mutate, e dunque nella forma “wild type”, possono causare amiloidosi “senile”, ma si tratta di casi molto meno frequenti rispetto a quello della transtiretina.
In ogni caso, mancando una mutazione genetica, non sono forme trasmissibili ai figli.
AMILOIDOSI LOCALIZZATE
I depositi di amiloide, in alcuni casi, possono manifestarsi in aree isolate del corpo: la diagnosi può essere confermata solo dopo aver escluso la presenza di una malattia sistemica.
Questi depositi localizzati si manifestano più frequentemente in laringe, trachea e nelle vie respiratorie (polmoni); nella vescica e negli ureteri; negli occhi. Possono localizzarsi anche a livello della cute o del seno.
Anche nelle amiloidosi localizzate i depositi sono composti – per lo più – da proteine a catena leggera, ma talvolta possono essere coinvolti altri tipi di proteine.
Le caratteristiche cliniche e la prognosi dell’amiloidosi localizzata sono decisamente più favorevoli rispetto alla forma sistemica della malattia, ma è necessario effettuare un monitoraggio regolare in quanto le masse localizzate di amiloide potrebbero ingrandirsi lentamente nell’arco di molti anni e potrebbe essere necessario rimuoverle se causano sintomi o altri problemi.
Il monitoraggio periodico è altresì necessario per verificare che non si sviluppi una forma di amiloidosi sistemica.
Un caso particolare è rappresentato dalla Amiloidosi dialisi-correlata (Aβ 2 M), che è una complicanza della dialisi a lungo termine. Tale forma di amiloidosi localizzata compare, nella maggior parte dei casi, in pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale per periodi superiori agli 8 anni. Essa è conseguente all’accumulo nel sangue di una proteina serica circolante (β 2 -microglobulina) che non riesce a passare attraverso il filtro della dialisi: poiché la proteina non può essere espulsa dal corpo, l’amiloide risultante si accumula a livello dei tendini e del tessuto periarticolare, articolare, osseo e del tunnel carpale.
Si pensa che tale complicanza sia meno frequente con i dializzatori di ultimo modello (cd. a flusso elevato), oggi largamente utilizzati, perché con questi la proteina viene rimossa in modo più efficace.
QUALI SONO I SINTOMI
I sintomi sono estremamente vari e dipendono in gran parte dall’organo o dagli organi prevalentemente colpiti: i depositi di materiale amiloide possono interessare qualsiasi organo ma, a seconda del tipo di amiloidosi, tendono a colpire soprattutto il cuore, il rene, il fegato, cute e vasi sanguigni, il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso periferico.
Più frequentemente la malattia si manifesta con facile affaticabilità, forte e rapido dimagrimento, vertigini o sensazione di svenimento e difficoltà a mantenere la stazione eretta, sino all’insorgenza di sincopi.
Il coinvolgimento cardiaco può determinare un aumento di dimensioni del cuore ed un’insufficienza cardiaca, con scarsa resistenza agli sforzi (anche minimi), mancanza di respiro e gonfiore (edema), aritmia e ipotensione.
Il coinvolgimento renale porta ad insufficienza renale con stanchezza, debolezza e perdita di appetito, arrivando pure a produrre edemi declivi oltre che, in alcuni casi, versamenti sia pleurici che peritoneali.
Può essere presente una grave polineuropatia (neuropatia periferica), con una serie di sintomi che includono: alterazione della sensibilità dolorifica e termica, intorpidimento o sensazione di formicolio alle mani e ai piedi, diminuzione della forza muscolare, ipotensione ortostatica, disfunzione erettile e disturbi della motilità gastrointestinale. La neuropatia periferica è un frequente sintomo d'esordio sia nell’amiloidosi primaria che nell’amiloidosi familiare da transitretina (a volte preceduto dalla sindrome del tunnel carpale).
L'interessamento epatico causa ingrossamento del fegato.
Quando sono interessati la pelle ed i vasi sanguigni è comune la tendenza a sviluppare lividi, che possono talvolta comparire intorno agli occhi (porpora periorbitale, cd. “occhi di procione”). Può essere presente un ingrossamento della lingua (macroglossia): entrambe tali manifestazioni sono
frequenti nell'amiloidosi primaria.
LA DIAGNOSI
La presenza di uno o più dei precedenti sintomi (anche se evidenziati da accertamenti strumentali quali risonanza magnetica, scintigrafia ecc.) può ingenerare il sospetto di amiloidosi, ma non basta da sola a diagnosticarla: la diagnosi deve necessariamente fondarsi sul riscontro istologico di depositi di amiloide nei tessuti (biopsia tissutale), secondo precise linee guida formulate dai centri specialistici.
Una volta rinvenuti tali depositi, è successivamente indispensabile individuare il tipo di proteina coinvolta (cd. tipizzazione dei depositi di amiloide): solo in questo modo può essere definita la natura dell’amiloidosi che ha colpito il paziente e, conseguentemente, può essere impostata una cura adatta.
Nel caso di precedenti in famiglia (sia che si tratti di amiloidosi familiare conclamata che di semplice presenza di sintomatologia sospetta), dovrà essere effettuata una consulenza genetica presso un Centro di riferimento, che si occuperà pure di effettuare gli opportuni test genetici.
ESISTE UNA CURA?
Essendo l’amiloidosi una malattia da accumulo, il danno funzionale degli organi coinvolti è progressivo e passa da una iniziale reversibilità ad una compromissione permanente che può diventare fatale.
Ma l’amiloidosi è una malattia oggi curabile.
La possibilità di beneficiare di terapie, potenzialmente in grado non solo di bloccare la progressione della malattia ma anche – se possibile – di recuperare la funzione degli organi colpiti, dipende però dalla precocità della diagnosi. Per il malato si tratta quindi di una corsa contro il tempo, dal momento che spesso si assiste ad un rapido peggioramento delle condizioni generali dell'organismo.
Negli ultimi anni si è assistito ad un velocissimo progredire e ad un moltiplicarsi delle terapie disponibili, in particolare per alcune amiloidosi ereditarie e per le amiloidosi AL.
Il blocco della sintesi della proteina che causa la formazione di amiloide costituisce l’obiettivo primario e generale del trattamento: l’approccio terapeutico concreto varia poi in funzione del tipo di proteina coinvolta, e della causa del suo alterato funzionamento.
Nelle amiloidosi AL il trattamento mira ad eliminare le cellule midollari che producono le catene leggere anomale, causa di amiloidosi: nella maggior parte dei casi viene utilizzata la chemioterapia, con una pluralità di opzioni farmacologiche, anche molto recenti. Ma pure l’immunoterapia – già utilizzata per la cura del mieloma – si sta rivelando efficace nell’amiloidosi da catene leggere: essa si basa sulla somministrazione di farmaci che stimolano il sistema immunitario del paziente a reagire alle cellule midollari abnormi. Qualora poi un organo, a causa dei depositi già presenti, veda ridotta la sua funzionalità, sarà necessario intervenire con cure specifiche (ad es. dialisi in caso di insufficienza renale o diuretici per l’insufficienza cardiaca).
Nelle amiloidosi ereditarie, in particolare da transtiretina (TTR), il trapianto di fegato rappresentava fino a pochi anni fa l’unica opzione terapeutica. Oggi sono disponibili valide alternative farmacologiche al trapianto, che arrestano o rallentano la progressione della neuropatia amiloidotica:
in particolare farmaci stabilizzatori della transtiretina (tafamidis) e farmaci che utilizzano meccanismi di silenziamento genico per bloccare la sintesi della transtiretina a livello epatico (Patisiran e Inotersen). Inoltre, diverse terapie emergenti e sperimentali sono in fase di trial o di valutazione: alcune utilizzano nuovi stabilizzatori della TTR o nuovi sistemi di silenziamento genico, altre mirano a migliorare l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci già esistenti.
Nella amiloidosi da transtiretina “wild type” (senile sistemica, non ereditaria), con coinvolgimento cardiaco, sembrerebbero efficaci le recenti molecole stabilizzatrici della transtiretina già utilizzate (o in fase di sperimentazione) per le amiloidosi familiari.
Nelle amiloidosi AA, la risoluzione del disordine infiammatorio cronico che alimenta la deposizione delle fibrille può impedire il peggioramento dell’amiloidosi o addirittura portare significativi miglioramenti (in particolare nell’amiloidosi AA causata da febbre familiare mediterranea viene
utilizzata con successo la colchicina).
